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时间:2021-11-02

作者:博腾药业制剂研发中心 梅映昊 赵建


最后我们来以实例介绍如何应用TRA,由于篇幅所限,笔者只详细介绍头脑风暴(BS)、初步危害分析(PHA)和失败模型和效应分析(FMEA)这三种工具。


头脑风暴——主要用来识别风险



在头脑风暴过程中确保得到项目团队及其它功能部门的所有知识和信息。


预先危害分析(PHA)——主要用来进行风险定性评估


PHA用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析以确定将来可能发生的危害或失败,它将风险水平定义为高:风险不可接受,需要进一步研究以降低风险,用红色表示。中:风险可接受,为降低风险,可能需要进一步研究,用黄色表示。低:基于先前经验评判为低风险,可广泛接受,不需要进一步研究,用绿色表示。PHA优点是简单明了,可视化效果好,缺点是只能定性,无法定量。PHA一般包括如下六个步骤:


步骤1:首先基于对药品和工艺的理解确定药品的iCQAs和CQAs,所有的质量属性都是药品的目标元素,应通过良好质量管理系统,适宜的处方/工艺设计和开发来实现。从药物开发的角度来看,我们仅研究药品iCQAs和CQAs的一部分,其本身也有高度可能性受处方或工艺变量的影响。我们的研究以适宜的控制策略告终。确认CQA是基于该属性在可接受范围外的药品对患者伤害的严重程度。



步骤2:绘制工艺流程图,这有助于我们更好的理解工艺流程,以及物料属性MA和工艺参数PP对工艺和药品ICQAs和CQAs的关系。一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时,它输出时的关键质量属性就可能变成输入时的



步骤3:确定操作单元的独立和非独立参数,这主要是为之后工艺放大做准备,有些工艺参数具有独立性,不随着工艺放大设备的不同而改变,如筛分顺序和筛网的孔径;有些工艺参数则具有依赖性,随着批量的放大和设备的不同而改变,如湿法制粒中的搅拌桨转数,实验室设备可以达到800到1000转,但是到生产设备上,由于搅拌桨直径的扩大,物料的增大,转速只能达到小几百转,这些依赖性的参数将是我们在规模放大中重点考察的参数。



步骤4:在工艺开发之前,需要做一个初始工艺风险评估,绘制一个表格,列出所有操作单元对药品CQA的风险影响,用不同颜色标明风险的级别。



步骤5:然后针对每个操作单元的工艺变量对药品CQA进行评估,列出的风险评估的依据和相应的控制策略。



在药品开发的第二阶段,在对药品的理解力和实验数据的基础上,可以对前一阶段的风险评估的结果进行更新,将前期认为中高风险的CPPs变更为低风险,同时列出相应的依据。



步骤6:通过控制策略的开发和实施形成新的风险控制图表,理想的状态是全部移除或部分移除中高级别的风险。仍然存在的中高风险项则通过工艺参数来控制。




失败模型和效应分析 (FMEA)——主要用来进行风险定性和定量评估


FMEA(失败模式与效应分析,Failure Mode& Effect Analysis)是一种用于评价和分析风险的工具。FMEA被广泛的用于多个行业。其原理基于将失败模式/不良事件细分为对发生的影响和可能性的概率分析。


作为系统的风险评价方法,FMEA可用于:

  • 识别出潜在的失败模式、失败的原因和后果;
  • 根据严重程度、发生频率和检测能力评分将失败模式进行优先级排序;
  • 确定和指定与失败模式有关的纠正措施;
  • 记录风险评估过程,以供进一步的参考;
  • FMEA可在开发阶段以及生产操作阶段使用,其侧重于“哪些方面可能会出错”;
  • 在系统中识别出潜在的失败模式,并在设计阶段就着手尽量消除此类失败模式;
  • FMEA的最大好处在于能够确定出相关风险。在操作阶段,进行FMEA的目标是预见失败模式,并通过效果分析考察多个潜在失败模式可能导致的后果。


风险总体排序–评分应综合考虑总体影响、发生频率以及检测出失败的能力。评估潜在的失败模式和因此对药品性能或结果产生的影响。


FMEA工具依赖于对药品和流程的深入了解,针对每种失败模式确定相应的风险得分。


FMEA排列标准和失败得分举例如下:严重性(SEV) X 可能性(OCC) X 可测定性(DET)=风险得分(RPN)


FMEA失败模式效果分析排列标准和失败得分举例如下:




FMEA失败模式效果分析的矩阵如下:



3.1 风险的降低与接受



可以接受某些风险:



  • 确保记录下接受风险的决定(从而作为审计的追溯记录),并确保其已与关键利息相关方进行沟通并得到其理解和批准;
  • 为接受某种风险,意味着将该风险降低到符合要求的水平是不可能或不现实的。


当风险超过指定(接受)水平时,应侧重于那些可降低或避免质量风险的流程/工艺。风险降低可包括采取措施降低危害的严重程度和发生频率或增加检测到风险的能力。



风险降低后应记录和回顾FMEA或PHA风险评估表,确认风险降低措施起到了有益的效果。风险的降低会改变风险曲线,因此回顾应确定接下来将重点关注哪些风险。



随着全球制药行业管理水平的不断提高及管理范围的不断深入,管理的科学性、技术性及前瞻性成为药品生产企业管理人员的重要课程。新版GMP的颁发,药品注册所有人制度的颁布,仿制药一致性评价工作的开展和鼓励创新药的一系列政策的发布,标志着中国医药管理事业进入一个新的阶段,在此过程中,TRA等科学监管工具的广泛应用将发挥其重要的作用。孙悟空如果掌握了TRA的方法,在火眼金睛、七十二变之外,又会增添一项法宝。


博腾制剂研发团队将陆续推出系列文章,话题涉及处方/工艺风险评价、设计空间、控制策略、PAR研究、DOE等统计学工具、根本原因分析、分析QbD、检测系统分析(MSA)、QbD在仿制药开发中的应用等实操内容,敬请期待!也欢迎读者朋友们多提宝贵意见和建议!


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